《潮与虎》分为序章、55个章节和外传,描述苍月潮和阿虎结伴冒险,对抗白面者的旅程。白面者是在世界成形前,由阴气集结成的妖怪,本能性地会毁坏具有阳气的人类。它在中国、印度肆虐,杀害众多人类和妖怪。为打倒白面者,铸剑师义龙和他的妹妹决眉牺牲自己打造了能消灭白面者的兽矛。
白面者在一千多年前来到日本,全日本的妖怪联手对抗它,让白面者败退到冲绳海底。决眉的转世雪发现它藏在日本岛支柱,若它离开支柱,支柱会毁坏并让日本沉没,于是雪在白面者四周布下结界,将它封印在该处。在雪身故后,她的后继者日崎御角、日崎须磨子接续布下结界至今,而这三人也因此受到日本妖怪憎恨。
苍月潮家是光霸明宗寺庙芙玄院。五百年前,潮的祖先用兽矛将妖怪阿虎封印在该处的巨石上。在潮意外发现阿虎后,阿虎的妖气引来许多妖怪,攻击潮的青梅竹马中村麻子和井上真理子,让潮不得不拔出兽矛,解除阿虎的封印让它对付妖怪,而潮也从兽矛中获得力量。之后,阿虎不断扬言要吃掉潮,但随着冒险的进展,他们成为一对好搭档。
潮在一次战斗中得知自己的母亲并非如父亲所说身故多年,为查出母亲的消息,潮与虎启程前往北海道的旭川,在旅程中击败多个妖怪,并得知自己是因为母亲的缘故,被妖怪迁怒才遭到追杀。另一方面,白面者感应到有人在使用兽矛,派出婢妖追查。潮接连遇见光霸明宗的兽矛继承者,在对抗婢妖的过程中,潮使用兽矛的力量让自己成为妖怪,虽然他击退了婢妖,却也被兽矛夺走意识,变成失控的野兽。为使潮恢复原状,麻子等五位与潮有缘的少女轮番上阵,用雪传承的梳子破解兽矛的力量。
潮抵达旭川后,透过妖怪时逆的力量,潮与虎回到过去,得知兽矛诞生的历程,还得知白面者的力量来源是恐惧。之后他遇见第四位兽矛继承者引狭雾雄,雾雄是白面者尾巴的分身斗和子制造出来的,他煽动光霸明宗分裂,更抢走兽矛并试图销毁它,在这个计划被揭露后,潮击退了斗和子,雾雄成为伙伴,光霸明宗也变得更加团结。潮连同妖怪们一同对付白面者,但无力与它抗衡,这让妖怪决定与人类合作。美国机构哈玛试图以科学解析白面者,在失败后,部分科学家留在日本与自卫队合作。
白面者派出婢妖吃掉人与妖怪的记忆,并煽动自卫队轰掉须磨子。潮一度孤立无援,但有少数人和妖怪并未遗忘有关潮的事,潮与虎在受到帮助后获得新的力量,前往冲绳迎战。须磨子的法力终于不堪负荷,白面者冲出海面,将兽矛打个粉碎,弹指间毁了日本大半城市。散落的兽矛碎片摧毁婢妖,被潮与虎帮助过的人回想起他们曾经带给自己的希望,并将希望散播出去,削弱了白面者的力量。兽矛的碎片重新汇聚,而潮也在得知阿虎的过去后重新振作,和妖怪、光霸明宗僧侣、责任者、科学家、自卫队、亡灵等潮与虎在旅程中缔结的战力全部登场,和白面者展开决战,最终以兽矛将其击毙,但阿虎也因此牺牲。
部分妖怪化身为石头,成为支撑日本的支柱,阻止了日本沉没。潮回归日常生活,虽然阿虎已不在,但作为妖怪的它会再度回到世上。